1986 年，全球首个治疗性单克隆抗体药物莫罗单抗 CD3（Orthoclone OKT3®）获批上市，标志单克隆抗体正式步入临床应用。此后三十余年间，已有七十余种抗体药物获批用于疾病治疗与临床诊断，占整个生物治疗市场份额50%以上。抗体药物凭借靶点特异性强、基因毒性低等优势，相较小分子药物具备显著应用价值，但作为生物大分子，其临床前研发仍存在诸多难点。抗体可变区存在物种特异性靶点结合差异，维持体内长效作用的 Fc 段同样具有明显种属差异。

治疗性抗体的临床前研发挑战

体内稳定性是治疗性抗体临床前研发的核心研究要点。延长抗体半衰期可提升药效、减少给药次数并减轻患者医疗负担。研发人员筛选获得高特异性候选抗体后，常通过分子改造提升抗体 Fc 段与 FcRn 的结合亲和力。由于缺乏可靠的实验工具来预测患者体内抗体的半衰期，这一过程往往困难重重。

不同物种免疫球蛋白代谢机制存在差异，是传统小鼠模型难以精准评估抗体药代动力学的核心原因。在哺乳动物中，大多数血液循环中的蛋白质会被内皮细胞和单核细胞持续摄取，并通过内体转运至溶酶体进行降解。内体pH降低，从而为蛋白质进入溶酶体降解做准备。在该过程中，IgG蛋白会通过其Fc片段与跨膜受体FcRn相结合，从而避免降解。之后，FcRn-IgG复合物会重新定位于质膜，并将IgG释放回血清中。因此，相较于其他蛋白质以及其他抗体类型抗体(IgA 、 IgE 和 IgM)， IgG的半衰期显著延长。但是，人源IgG与人源或鼠源FcRn的相对亲和力差异极大，这使得野生型小鼠很难用作预测人类患者PK的模型。

JAX人源FcRn小鼠模型能够准确可靠地预测人体药代动力学（PK）

为解决这一痛点，杰克森实验室（JAX） 的 Derry Roopenian 团队构建了敲除小鼠内源 FcRn、同时转入人源 FcRn 基因的系列人源化小鼠品系（Roopenian et al., 2010）。多项模型验证实验证实，该小鼠可生理性表达人源 FcRn，真实模拟人体内 IgG 的代谢降解过程。依托该小鼠模型，可以预测并应对抗药抗体（ADA）反应、白蛋白-FcRn亲和力及物种特异性问题，以精准的药代动力学（PK）数据推进最优先导物的筛选。

罗氏制药早期药物研发部门、辉瑞药代动力学与代谢研究团队先后完成模型表征，验证该品系可实现人源 FcRn 生理性水平表达（Latvala S et al., 2017; Fan YY et al., 2016）。2013 年强生团队进一步证实了人源化 FcRn 蛋白的体内功能：研究人员选取多款处于临床研发阶段的抗体变体，以及 8 种已上市临床抗体开展试验，结果证实人源化 FcRn 小鼠体内的人源抗体稳定性，与非人灵长类动物及人体临床数据高度吻合（Tam SH et al., 2013）。

此后辉瑞、赛诺菲等药企的多项大规模研究，再次验证了该模型用于预测人体内治疗性 IgG 稳定性的可靠性。相关研究对比了单克隆抗体、双特异性抗体在野生型小鼠、人源化 FcRn 小鼠、非人灵长类动物以及人体（已有临床数据）中的药代动力学特征（Avery LB et al., 2016; Valente D et al., 2020）。

研究结论十分明确：过去20多年来，大量基于JAX HuPK模型的PK/PD研究以及大量已发表文献证明，JAX HuPK模型的表现明显优于其他小鼠模型（如野生型小鼠和FcRn基因敲除小鼠），与临床结果具有极高的转化一致性；在模拟人体抗体体内稳定性方面，其预测效果甚至优于非人灵长类动物。

                                                                                       图1                                                                                     图2

图3

图1：贝拉西普、伊匹木单抗和帕博利珠单抗在Tg32纯合小鼠（014565）中的半衰期曲线，与这些抗体在相应非人灵长类动物及人体中的半衰期表现出良好的相关性。

图2：通过异速缩放法 (allometric scaling) 以Tg32纯合小鼠预测的人体半衰期，与3种抗体的实际人体半衰期完美相关。

图3：通过异速缩放法从Tg32同源小鼠预测的人体清除率值，与实际人体清除率数据完美相关。

JAX人源FcRn小鼠模型 —— HuPK平台

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参考文献：

1. Avery LB, Wang M, Kavosi MS, Joyce M, Kurz JC, Fan YY, Dowty ME, Zhang M, Zhang Y, Cheng A, Hua F, Jones HM, Neubert H, Polzer RJ, O’Hara DM. 2016. Utility of a human FcRn transgenic mouse model in drug discovery for early assessment and prediction of human pharmacokinetics of monoclonal antibodies. mAbs. 8(6):1064-78. DOI: 10.1080/19420862.2016.1193660.

2. Fan YY, Avery LB, Wang M, O’Hara DM, Leung S, Neubert H.2016. Tissue expression profile of human neonatal Fc receptor (FcRn) in Tg32transgenic mice. mAbs. 8(5):848-53. DOI: 10.1080/19420862.2016.1178436.

3. Latvala S, Jacobsen B, Otteneder MB, Herrmann A, Kronenberg S. 2017. Distribution of FcRn Across Species and Tissues. J Histochem Cytochem. 65(6) 321 –333. DOI: 10.1369/0022155417705095.

4. Roopenian DC, Christianson GJ, Sproule TJ. 2010. Human FcRn transgenic mice for pharmacokinetic evaluation of therapeutic antibodies. Methods Mol Biol. 602:93-104. DOI: 10.1007/978-1-60761-058-8_6.

5. Tam SH, McCarthy SG, Brosnan K, Goldberg KM, Scallon BJ. 2013. Correlations between pharmacokinetics of IgG antibodies in primates vs. FcRn-transgenic mice reveal a rodent model with predictive capabilities. MAbs. 5(3):397-405. DOI: 10.4161/mabs.23836.

6. Valente D, Mauriac C, Schmid T, Focken I, Beninga J, Mackness B, Qiu H, Vicat P, Kandira A, Radošević K, Rao S, Darbzshire J, Kabiri M. Pharmacokinetics of novel Fc-engineered monoclonal and multispecific antibodies in cynomolgus monkeys and humanized FcRn transgenic mouse models. MAbs. Jan-Dec 2020;12(1):1829337. PMID: 33079615. DOI: 10.1080/19420862.2020.1829337.