划重点

· 完整模拟人体多细胞协同免疫微环境，不再局限于 T 细胞单一通路研究，多谱系免疫细胞植入效率提升（T细胞、NK细胞、髓系细胞、功能性B细胞）。

· 可在血液、组织中同时重建 CD4+、CD8+T 细胞亚群、CD33 + 髓系祖细胞、经典树突状细胞等髓系细胞，以及 CD56dim+ 成熟自然杀伤细胞；依托这一款PBMC 人源化小鼠，即可开展多种免疫细胞分型研究、多通路药物作用机制探索，此前无同类模型可实现这一目标。

· 推迟移植物抗宿主病（GvHD）发病，可构建更长、更灵活的实验研究周期。

· 免疫功能持续稳定（可实现IgG抗体分泌、NK细胞活性检测等），小鼠血液、脾脏中可检测到分泌IgG 的 CD19+/CD38+ 记忆 B 细胞，支持开展更深度的 B 细胞清除实验与自身免疫疾病研究，解决了传统PBMC人源化小鼠模型在B细胞功能、髓系/NK持久性及GvHD窗口方面的主要局限，突破了以往所有人源化小鼠模型的局限。

· 适合分子早期概念验证（POC）研究，相比昂贵的CD34人源化模型，降低成本。

现有模型的挑战

将人外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)植入重度免疫缺陷小鼠(如 NOD scid gamma, NSG 及其相关品系)已成为临床前研究评估免疫治疗药物的基石(Ye et al. 2020, Morillon et al. 2021, La Rochere et al. 2018)。这些模型支持在体内评估安全性和有效性，为候选治疗药物是否应推进至临床试验提供关键见解。重要的是，它们还有助于早期识别和减轻患者潜在的免疫介导毒性。

免疫治疗药物是一类多样化的药物，包括嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)、CAR-NK 细胞和单克隆抗体(mAb)，旨在通过靶向免疫细胞或恶性细胞上的抗原来调节免疫系统。PBMC人源化小鼠模型在评估这些疗法方面的预测价值在很大程度上取决于免疫细胞植入的程度和组成，包括不同免疫表型(如 T细胞、NK 细胞、髓系细胞和 B 细胞)的代表性和功能。值得注意的是，供体之间的差异会影响哪些细胞植入以及植入程度(Ye et al. 2020)。

传统的 PBMC 植入 NSG 小鼠模型以良好的 T 细胞植入为特征，但存在若干局限性。B细胞虽有存在，但基本无功能，不能产生新的 IgG，记忆 IgG的产生也极少。髓系细胞和自然杀伤(NK)细胞在外周血中仅短暂持续。此外，这些小鼠会发展出现移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GvHD)，这将显著缩短其寿命并限制了其在免疫激活长期研究中的实用性。虽然调整 PBMC 剂量或不进行辐照等改良方法可适度延长研究时间，但这些方法对于许多肿瘤学和自身免疫研究应用仍然不足(King et al. 2009)。

为解决这些局限性，JAX教授Dr. Leonard Shultz开发了缺乏小鼠主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)I 类和II 类分子的NSG 小鼠(NSG MHC I/II 双敲除，DKO) (Ye et al. 2020)。在这些小鼠中植入 PBMC 可延迟GvHD 的发病，将实验窗口延长至约三个月。

然而，这一效果具有供体依赖性，需要对 PBMC 供体进行预筛选。虽然 T 细胞植入较传统NSG 小鼠有所减少，但仍能持续发挥功能。不过，B 细胞功能障碍以及髓系和NK 细胞群的短暂性仍然存在。

另一方面，传统 NSG 和 NSG MHC I/II DKO 模型对于研究 T 细胞激活和抑制均具有价值，支持评估基于 T 细胞的治疗，如 CAR-T 细胞、CD3 双特异性抗体和免疫检查点抑制剂。这些模型也可用于研究靶向 B细胞的治疗(如 CD19 或 BCMA 靶向药物)。然而，仍存在两个主要局限性：

· 免疫治疗药物常常涉及 T 和 B 淋巴细胞以外的免疫细胞群

· 这些疗法在实体瘤中的疗效可能受限于淋巴细胞向肿瘤组织的浸润不足

JAX的新一代模型S15-DKO

为克服这些挑战，JAX开发的下一代模型，NSG-SGM3-IL15-MHC I/II DKO (NSG-S15-DKO)，在敲除小鼠MHC I 类和 II 类的同时，还包含人干SCF、GM-CSF、IL-3 和IL-15 的纯合表达。这种基因配置增强了更广泛人免疫细胞的植入、持续和功能，同时保持了 PBMC 移植后 GvHD 的延迟发病特性。

接种PBMC的 NSG-S15-DKO 小鼠支持多种免疫群体的植入，包括：

· T 细胞： CD3+、CD4+、CD8+ 以及罕见的 γδT 细胞亚群

· CD33+ 髓系祖细胞

· CD11c+ 树突状细胞

· CD56+ NK 细胞

· B 细胞：CD19+、CD38+ 记忆 IgG 分泌细胞和CD138+ 脾脏驻留浆细胞

该模型独特地支持 T 细胞、NK 细胞、髓系细胞、记忆 B 细胞和浆细胞的持续植入，使得此前不可行的长期免疫学研究成为可能。

与 NSG-MHC I/II DKO 小鼠相比，NSG-S15-DKO 模型具有以下几个关键优势：

1. S15-DKO 小鼠有更好的T细胞植入

更高水平的人 CD45+ T 细胞使得需要更大细胞数量的研究成为可能，如体内 CAR-T 细胞生成；同时保有DKO特性，不会出现普通 NSG 小鼠中 GvHD 的快速发病。

2. 在移植肿瘤后，S15-DKO 小鼠的CD56+、CD19+ 和 CD33+ 免疫细胞的数量多于 DKO 小鼠

3. S15-DKO 小鼠有更丰富的γδT细胞

4. S15-DKO小鼠在移植PBMC后可产生记忆B细胞应答

5. S15-DKO 小鼠组织中髓系细胞（cDCs）的丰度高于 DKO 小鼠

血液、肝脏、脾脏和肺中组织驻留髓系细胞群增加。

cDC在脾脏中表现出强烈的定位，支持髓系细胞衔接器(myeloid cell engager)开发中髓系细胞迁移和激活的研究。

6. 持续的 NK 细胞活性

细胞在植入后较晚时间点仍能持续存在，并可作为三特异性杀伤细胞衔接器(TriKEs)等疗法的治疗靶点。

应用场景

基于上述特性，S15 DKO小鼠可以在以下场景中支持您的研究：

1. 各类免疫衔接药物（T/NK/ 髓系衔接器、TriKE），评估ADCC、ADCP 作用机制；

2. CAR-T、CAR-NK 体内构建与药效、细胞因子释放综合征评价；

3. 体液免疫研究：记忆 B 细胞、抗体分泌、抗原特异性免疫应答；

4. 固有免疫（γδ T、NK、髓系细胞）相关新药开发；

5. 自身免疫、肿瘤免疫长期动态观测，实验窗口 75–100 天（*存活时间与PBMC供体和辐照处理有关）；

6. 提前预判免疫治疗临床疗效与免疫相关毒性，降低临床转化风险。

S15-DKO 解决了传统人源化小鼠免疫谱系单一、细胞存续时间短、GvHD 限制实验周期的痛点，不再局限于 T 细胞单一通路研究，可完整模拟人体多细胞协同免疫微环境。

JAX可提供未移植PBMC的S15 DKO小鼠，您可自行移植研究所需的PBMC和肿瘤细胞；同时，JAX也可提供预先鉴定的标准化 PBMC 供体，实验重复性好、预测性更强，可作为下一代免疫药物临床前研发核心平台。

参考文献及拓展阅读

[1] Ye et al., 2020. A rapid, sensitive, and reproducible in vivo PBMC humanized murine model for determining therapeutic-related cytokine release syndrome. PMID: 32772418

[2] Morillon et al., 2021. The Development of Next-generation PBMC Humanized Mice for Preclinical Investigation of Cancer Immunotherapeutic Agents. PMID: 32988851

[3] La Rochere et al., 2018. Humanized Mice for the Study of Immuno-Oncology. PMID: 30077656

[4] King et al., 2009. Human peripheral blood leucocyte non-obese diabetic-severe combined immunodeficiency interleukin-2 receptor gamma chain gene mouse model of xenogeneic graft-versus-host-like disease and the role of host major histocompatibility complex. PMID: 19659776

[5] https://www.jax.org/news-and-insights/jax-blog/pbmc-engrafted-mice

[6] https://www.jax.org/news-and-insights/jax-blog/nsg-s15-dko-mouse-model

[7] https://www.jax.org/jax-mice-and-services/preclinical-research-services/humanized-mice/pbmc/s15-dko

[8] https://resources.jax.org/jax-booth-3945-annual-meeting-2026/in-vivo-evaluation-of-autologous-anti-bcma-car-t-therapy-in-pbmc-humanized-s15-dko-mice-reveals-donor-specific-immune-responses

[9] https://resources.jax.org/immune-humanized-mice-2/a-novel-nsg-sgm3xil15xdko-based-pbmc-humanized-mouse-model-to-evaluate-efficacy-and-cytokine-release-of-immunotherapies

关于杰克森实验室

杰克森实验室(JAX)成立于1929年，是一家非营利性机构，其总部位于美国缅因州巴港，创立初衷是探究癌症的遗传机理。

实验室率先将实验小鼠用作人类疾病研究模型，为诸多现代医疗手段奠定了研究基础。如今，我们的研究团队融合小鼠遗传学、人类基因组学、细胞实验研究与计算建模技术，解析各类疾病背后的底层生物学机制。实验室开展多元跨学科研究项目，内设美国国家癌症研究所认证的杰克森癌症中心，同时设有多个专项协同研究中心，研究方向涵盖成瘾机制、衰老、阿尔茨海默病与各类痴呆症、基因组学与计算生物学、精准遗传学及罕见病。

赋能生物医药科研领域是我们的核心使命，实验室开设全套导师指导与人才培养项目，助力各阶段科研学子成长成才，全球64个国家、超2000家机构的科研人员均依托杰克森实验室的科研工具、数据库资源、小鼠模型及配套技术服务开展研究。

已有至少26项诺贝尔奖相关成果与本实验室研究相关，杰克森实验室正持续推动全球科研创新、新药研发与临床诊疗水平提升。

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